我校在mTOR信号通路研究中获得新进展

日前，我校食品营养与人类健康高精尖创新中心崔炜/罗永挺课题组在mTOR信号通路领域取得重要进展，在国际上首次提出了生长因子诱导mTORC2活化的全新调控模型。

2019年10月29日，国际学术期刊《Cell Reports》以“CD146 regulates growth factor-induced mTORC2 activity independent of the PI3K and mTORC1 pathways”为题，在线发表了这一创新成果。高精尖创新中心首席科学家崔炜教授和岗位科学家罗永挺博士为共同通讯作者，博士后徐文艺和博士生滑慧娟为共同第一作者。

细胞的增殖和代谢是一切生命活动的基础。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic Target of Rapamycin, mTOR）是一种在进化上高度保守的非典型丝/苏氨酸激酶，在细胞增殖和稳态维持中发挥核心作用。在细胞中mTOR主要以mTORC1和mTORC2两种复合体形式存在。自1991年被鉴定以来，mTOR通路经历了约30年的发展历程。其中mTORC1的调控和功能在过去20多年得到了广泛报道。然而，mTORC2的研究起步较晚。研究表明，mTORC2是细胞增殖和代谢的核心枢纽，其调控异常与肿瘤和代谢综合征等重大疾病的发生密切相关。尽管如此，mTORC2的调控机制却非常不清楚，目前仅知它可以感知胞外生长因子的刺激。然而，人们对生长因子激活mTORC2的认识仍然非常局限，这是mTOR领域悬而未决的重要科学问题。

通过构建CD146和mTORC2稳定敲除细胞系和一系列突变载体，结合分子生物学和细胞生物学方法，该研究发现首次阐明了细胞膜受体CD146在生长因子诱导的mTORC2活化中发挥重要作用。在多种哺乳动物细胞中，CD146表达显著增强mTORC2活性，但不影响mTOR通路中mTORC1和PI3K活性，提示CD146调控mTORC2具有特异性和普遍性；有意思的是，CD146与mTORC2存在相互作用，并且通过相互作用特异抑制蛋白酶体介导的mTORC2核心组分Rictor的降解。进一步研究发现，多种细胞生长因子，如Insulin、bFGF、IGF1和VEGF等，都能促进CD146胞内区酪氨酸磷酸化、增强CD146与mTORC2相互作用和Rictor蛋白稳定性，进而促进生长因子诱导的mTORC2活化和细胞增殖。这些结果表明，CD146介导生长因子诱导的mTORC2活化是一种普遍的调控机制。

该研究首次以细胞膜受体为切入点，为全面揭示mTORC2活化的调控机制提供了范例。由于mTORC2与多种生理、病理过程息息相关，这一重要科学问题的阐明，不仅有助于拓展人们对mTOR通路工作原理的基本认识，并且将为mTORC2相关疾病的治疗提供新的理论启示。

该工作得到了中国农业大学任发政教授和于政权教授的大力支持；得到了北京食品营养与人类健康高精尖创新中心、Genesis Research Trust、国家自然科学基金和博士后科学基金的资助。

文章链接：https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2211-1247%2819%2931235-5